在一个平凡的夜晚，乔尔，一个中年男子，正驾车穿越德克萨斯的荒凉道路，心中充满了失业的焦虑。他的生活因为一种未知的传染病而彻底改变，这种病在美国西海岸迅速蔓延，引起了全国的恐慌。乔尔原本对这种病不以为意，认为它不过是又一种短暂的恐慌，直到它直接影响到了他的工作。当他回到家中，他的女儿莎拉，一个活泼的少女，用她的方式欢迎他，尽管乔尔因为工作的压力几乎忘记了自己的生日。但这个温馨的时刻很快被打破了，因为他们的邻居吉米，一个平时爱开玩笑的中年男人，突然变成了一个感染者，攻击了他们。在绝望中，乔尔不得不为了保护莎拉而杀死了吉米。随着感染者的增多，乔尔意识到他们必须立刻离开家。他和莎拉匆忙收拾，准备逃离这个已经失控的小镇。

但在逃亡的过程中，一场车祸让乔尔失去了意识。当他醒来时，他发现莎拉已经不在他身边，他听到了她的呼救声，但很快，这些声音也消失了。多年后，乔尔成为了一个走私者，他的生活充满了孤独和绝望。直到有一天，他被“火萤”组织的首领玛琳委托，要将一个名叫艾莉的14岁女孩带出隔离区。艾莉被认为拥有对真菌感染的免疫力，她的血液可能是制作疫苗的关键。乔尔和艾莉开始了一段艰难的旅程，他们穿越了荒废的城市和森林，面对着感染者和其他幸存者的威胁。在这个过程中，乔尔和艾莉之间的关系逐渐发展，从最初的陌生和不信任，到最后的深厚情感，他们成为了彼此的依靠。随着旅程的深入，他们遇到了更多的挑战和道德困境。在游戏的高潮部分，乔尔面临着一个艰难的选择：是牺牲艾莉以换取可能拯救人类的机会，还是保护她，让她活下去。这个选择不仅考验着乔尔的道德观，也考验着玩家的判断。最终，乔尔做出了他的选择，这个选择将永远改变他和艾莉的命运。