内森·德雷克（Nathan Drake）原本已经退休，和他的妻子艾莲娜（Elena）过着平静的生活。但他的哥哥山姆（Sam）突然出现，带来了一张藏宝图，希望内森能和他一起寻找18世纪海盗亨利·艾弗里（Henry Avery）的宝藏。尽管内森犹豫，但最终还是决定和山姆一起踏上寻宝之旅。他们来到了被称为“里哈达利亚”的地方，与反派宝藏猎人拉斐（Rafe）和娜丁（Nadine）展开了竞争。在一系列的冒险和战斗中，内森和山姆发现了传说中的海盗乌托邦“利伯塔利亚”（Libertalia）的线索，并最终找到了宝藏的所在地。

在寻宝的过程中，内森和山姆的关系经历了考验，内森也不得不面对自己的过去和未来。最终，他们找到了宝藏，并成功逃脱了拉斐的追击。内森和艾莲娜决定继续他们的冒险生活，而山姆则和苏利文（Sully）一起开始了新的旅程。故事以内森和艾莲娜买下了詹姆斯的打捞公司，准备合法寻宝，以及他们的女儿在玩《古惑狼》游戏的场景作为结尾，为整个系列画上了一个圆满的句号。